Saraton va COVID tadqiqotlari: sitokinlarning roli

Taypey tibbiyot universiteti direktorlar kengashi raisi doktor Ven-Chang Chang va Taypey tibbiyot universiteti kafedra professori doktor Yun Yen hamkorligida o‘tkazilgan ushbu maxsus sessiyada biofarmatsevtika fanlari bo‘yicha 2020 yilgi Tang mukofoti uchun uchta g‘olibning ma’ruzalari o‘qildi. , Doktor. Charlz Dinarello, Mark Feldmann va Tadamitsu Kishimoto yallig'lanish va COVID-19 kasalligida sitokinlarning roli, shuningdek, mumkin bo'lgan davolash usullari haqida qimmatli ma'lumotlarni taqdim etadi.

Doktor Dinarelloning "Interleykin-1: tizimli va mahalliy yallig'lanishning asosiy vositachisi" deb nomlangan birinchi ma'ruzasi 1971 yilda inson oq qon hujayralaridan leykotsitar pryogenni tozalash bilan boshlandi. Keyin unga ikkita isitmani aniqlash uchun olti yil kerak bo'ldi. keyinchalik IL-1a va IL-1b deb nomlangan molekulalarni hosil qiladi. 1977 yilda tadqiqot natijalari Milliy Fanlar Akademiyasi Maqolada chop etildi va doktor Dinarello uchun "bu sitokin biologiyasi tarixida muhim qadam edi", chunki hayot haqidagi ko'plab odamlarni immunitet tizimining inson fiziologiyasiga ta'sirini o'rganish. Natijada sitokin biologiyasi tez sur'atlar bilan kengaydi. U, shuningdek, odamlarda o'tkazilgan dastlabki tajribalardan so'ng, "davolash sifatida ishlatiladigan sitokinlarning tarixi keskin o'zgargani" va asosiy e'tibor "TNF kabi IL-1 kabi sitokinlarni inhibe qilishga qaratilganligi" haqida gapirdi. 6.” Tomoshabinlarga IL-1 oilasining yallig'lanishga qarshi molekulalaridan tashkil topgan murakkab tarmoqni tushunishga yordam berish uchun doktor Dinarello IL-1 oilasi a'zolarining signal uzatilishi, ularning yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi xususiyatlari va alomatlari haqida batafsil ma'lumot berdi. "Il-1 blokadasining klinik qo'llanilishi" mavzusiga bag'ishlangan ma'ruzaning ikkinchi yarmini tinglovchilarga to'g'ri tushunish yo'lini osonlashtirish uchun turli xil yallig'lanish kasalliklari. Doktor Dinarello ta'kidlaganidek, IL-1ning ortiqcha ishlab chiqarilishi ko'plab kasalliklarning umumiy sababidir. IL-1Ra, boshqa tomondan, Il-1aandb ni inhibe qilishi va IL-1R signalizatsiyasini bloklashi mumkin. Anakinra, rekombinant inson IL-1Ra ishlab chiqarildi. U revmatoid artritni davolash uchun ishlatiladi va 2-toifa diabetdagi glyukemik kasalliklarning oldini oladi. Bundan tashqari, Novartis tomonidan muvaffaqiyatli ishlab chiqilgan anti-IL-1b monoklonal antikor kanakinumab kam uchraydigan irsiy kasalliklar, revmatik kasalliklar, autoimmun va yallig'lanish kasalliklaridan yurak-qon tomir kasalliklarigacha bo'lgan turli kasalliklarda tasdiqlangan. Kanakinumab bilan bog'liq eng hayajonli yangilik bu CANTOS klinik sinovi bo'lib, u kutilmaganda kanakinumab saratonni davolashda muhim rol o'ynashini isbotladi. Shuning uchun, doktor Dinarello, IL-1ni blokirovka qilish saraton kasalligini davolashning yangi bosqichini boshlashi mumkin, deb hisoblaydi.

Ikkinchi ma’ruzachi doktor Feldmann “Atoimmunitet bo‘yicha molekulyar tushunchalarni samarali terapiyaga tarjima qilish” mavzusidagi fikrlari bilan o‘rtoqlashdi. Ma'ruzasining birinchi yarmida asosiy e'tibor anti-TNF revmatoid artritni davolashda samarali bo'lishi mumkinligini qanday kashf etganiga qaratildi. Ushbu preparatning yuqori yoki past dozalarini qo'llash TNFni blokirovka qilishi va boshqa yallig'lanish vositachilarining ishlab chiqarilishini tez kamaytirishi mumkin. Doktor Feldmann va uning jamoasi avvalgi tajribalarida revmatoid artritli odamlarning taxminan 50% anti-TNF va saratonga qarshi dori metotreksat yordamida kombinatsiyalangan terapiyaga javob berishini ko'rsatdi. Bu esa uni “har bir bemor tuzalib ketguncha uzoq yo‘l bosib o‘tishimiz kerak” degan fikrga olib keldi. Nutqning ikkinchi yarmida doktor Feldmann bizga shunday dedi: “TNF juda noodatiy meditator, chunki uning ikki xil maqsadi bor: yallig'lanishni qo'zg'atuvchi TNF retseptorlari-1 (TNFR1) va TNF retseptorlari 2, bu juda muhim vazifani bajaradi. qarama-qarshi. Shunday qilib, agar siz barcha TNF ni blokirovka qilsangiz, siz retseptorlarni bloklaysiz. Siz yallig'lanishni to'xtatasiz, lekin tananing yallig'lanishni bostirishga urinishini ham oldini olasiz. Shu sababli, u va uning hamkasblari "vositalarni yaratish jarayonida" va allaqachon TNFR1 ni tartibga soluvchi T hujayralarining funktsiyasini o'zgartirmasdan blokirovka qilgan. Bundan tashqari, doktor Feldmann anti-TNFning ko'plab qondirilmagan tibbiy ehtiyojlarni qondirish uchun potentsialini eslatib o'tdi, masalan, kaftga anti-TNFni kiritish orqali qo'l fibrozini davolash. Biroq, u o'zi birinchi marta ishlab chiqqan anti-TNFning ikkita aniq kamchiliklarini ta'kidladi: bu juda qimmat va "bu in'ektsion dori edi". Shunday qilib, "og'iz orqali yuborish mumkin bo'lgan arzonroq dori" ni ishlab chiqish jamiyatga katta foyda keltiradi. Ma'ruza davomida doktor Feldmann turli loyihalar va eksperimentlar uchun birga bo'lgan yoki hamkorlik qilayotgan ko'plab odamlarni tarbiyalashda davom etdi, chunki u bu tajribalardan o'rgangan narsasi "boshqalar bilan qanday samarali ishlash kerak" degan xabarni uyga olib borishga harakat qildi. o'z tadqiqotlarida doimiy yutuqlarni ta'minlash. "Ishlash uchun iqtidorli odamlarni" topish va "ular bilan birga" "yakka o'zimiz qila oladigandan" ko'proq narsaga erishish uning karerasining o'ziga xos xususiyati bo'ldi.

“Interleykin-6: Artritdan CAR-T va COVID-19gacha” mavzusidagi uchinchi ma’ruzani taqdim etar ekan, doktor Kishimoto tinglovchilarning e’tiborini IL-6 qanday kashf etilgani, nima uchun IL-6 pleiotrop molekula ekanligi va nima uchun ekanligiga qaratdi. IL-6 "antikor ishlab chiqarish uchun ham, yallig'lanishni qo'zg'atish uchun ham javobgardir". U, shuningdek, IL-6 ning otoimmün kasalliklarga ta'siri va IL-6 sitokin bo'ronlarini qanday qo'zg'atishi mumkinligini yoritib berdi. O'z nutqining boshida doktor Kistimoto IL-6 ning ortiqcha ishlab chiqarilishi yurak miksomasi, Kaslmen kasalligi, revmatoid artrit va balog'atga etmagan idiopatik artritning (JIA) tizimli boshlanishi kabi ko'plab kasalliklar bilan bog'liqligini aniqladi. Doktor Kishimoto va uning jamoasi IL-6 ning haddan tashqari ishlab chiqarilishi natijasida kelib chiqqan yallig'lanish reaktsiyalarini bartaraf etish uchun IL-6 signallarini blokirovka qilish orqali bemorlarni davolashga harakat qilishdi. Keyinchalik, rekombinant insoniylashtirilgan anti-IL-6 retseptorlari monoklonal antikori bo'lgan tosilizumab muvaffaqiyatli ishlab chiqilgan va romatoid artrit va JIAni davolash uchun 100 dan ortiq mamlakatlarda foydalanish uchun tasdiqlangan. IL-6 ishlab chiqarilishi qanday tartibga solinishi va surunkali yallig'lanish kasalliklarida IL-6 ning ortiqcha ishlab chiqarilishi nima uchun tez-tez sodir bo'lishi haqida doktor Kishimoto IL-6 ning barqarorlashuvi uning messenjer RNKiga kuchli bog'liqligini tushuntirdi. CAR-T xujayralari tomonidan qo'zg'atilgan sitokin bo'ronlaridan aziyat chekayotgan bemorlarni qutqarish uchun ko'pchilik tibbiyot xodimlari ushbu terapiyaning nojo'ya ta'sirini yumshatish uchun tosilizumabdan foydalanadilar. Ushbu misolni hisobga olgan holda, doktor Kishimoto va uning jamoasi tosilizumab og'ir kasal bo'lgan COVID-19 bemorlariga sitokin bo'ronlariga qarshi kurashishda ham samarali bo'lishi mumkinligini taxmin qilishdi. Bir nechta keng miqyosli klinik sinovlar shuni ko'rsatdiki, u invaziv ventilyatsiyani talab qilish yoki o'lim xavfini kamaytirishi mumkin. Shu sababli, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi va Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti ikkalasi ham COVID-19 bemorlarini davolash uchun tosilizumabdan favqulodda foydalanishga ruxsat berishdi. Ushbu ma'ruzada doktor Kishimoto bizga so'nggi 6 yil davomida o'z jamoasini boshqargan IL-50 bo'yicha tadqiqotlar haqida to'liq ma'lumot berdi. Bu ularni asosiy tadqiqotlardan dori ishlab chiqish va klinik qo'llashgacha olib borgan sayohat edi.

Biofarmatsevtika fanlari bo'yicha 2020 yilgi Tang mukofoti laureatlarining ushbu uchta ma'ruzasi 4-noyabr kuni soat 7:8 dan 27:XNUMX gacha (GMT+XNUMX) Tang Prize YouTube kanalida premyerasi bo'lib o'tadi.