Saratonga qarshi immunitetni davolashning jiddiy yon ta'sirini oldini olish uchun yangi yondashuv

Kamdan-kam uchraydigan otoimmün kasalliklarga duchor bo'lgan bolalar yoki saraton kasalligiga chalingan bemorlar yangi immunoterapiya usullarini qidirmoqdalarmi, ko'proq odamlar "sitokin bo'roni" deb ataladigan immunitet tizimining haddan tashqari reaktsiyasining ko'pincha halokatli shakli haqida bilishadi.              

Sitokin bo'ronlari haqida uzoq vaqtdan beri bilgan klinisyenler va olimlar ham ularni qo'zg'atishda ko'plab omillar ishtirok etishi mumkinligini bilishadi va faqat bir nechta davolash ularni sekinlashtirishi mumkin. Endi, Cincinnati Bolalar jamoasi bizning immun tizimimizda faollashtirilgan T hujayralaridan chiqadigan signallarni buzish orqali ba'zi sitokin bo'ronlarini engishning dastlabki bosqichida muvaffaqiyatga erishganini xabar qilmoqda. 

Batafsil topilmalar 21-yil 2022-yanvarda Science Immunology jurnalida chop etildi. Tadqiqotda uchta etakchi muallif bor: Margaret MakDaniel, Aakanksha Jain va Amanpreet Singx Chawla, PhD, ularning barchasi ilgari Cincinnati Children's kompaniyasida ishlagan. Katta muxbir muallifi Chandrashexar Pasare, DVM, PhD, professor, immunobiologiya bo'limi va Cincinnati Bolalardagi Yallig'lanish va bag'rikenglik markazi direktori.

"Ushbu kashfiyot juda muhim, chunki biz sichqonlarda T hujayralari tomonidan boshqariladigan sitokin bo'ronining tizimli yallig'lanish yo'llarini yumshatish mumkinligini ko'rsatdik", deydi Pasare. "Biz sichqonlarda qo'llagan yondashuv odamlar uchun ham xavfsiz va samarali bo'lishi mumkinligini tasdiqlash uchun ko'proq ish kerak bo'ladi. Ammo endi bizning aniq maqsadimiz bor”.

Sitokin bo'roni nima?

Sitokinlar deyarli barcha turdagi hujayralar tomonidan chiqariladigan mayda oqsillardir. O'nlab ma'lum sitokinlar bir qator hayotiy, normal funktsiyalarni bajaradi. Immunitet tizimida sitokinlar T-hujayralari va boshqa immunitet hujayralariga hujum qilish va bostirib kirgan viruslar va bakteriyalarni yo'q qilish, shuningdek, saraton kasalligiga qarshi kurashish uchun yordam beradi.

Ammo ba'zida sitokin "bo'roni" jangda juda ko'p T hujayralariga ega bo'lishidan kelib chiqadi. Natijada sog'lom to'qimalarga haddan tashqari, hatto o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan ortiqcha yallig'lanish bo'lishi mumkin.

Yangi tadqiqot molekulyar darajadagi signalizatsiya jarayonini yoritadi. Jamoa tanadagi yallig'lanishni qo'zg'atadigan kamida ikkita mustaqil yo'l mavjudligini xabar qiladi. Tashqi bosqinchilarga ta'sir qilish uchun yallig'lanishning taniqli va o'rnatilgan yo'li mavjud bo'lsa-da, bu ish "steril" yoki infektsiya bilan bog'liq bo'lmagan immunitet faolligini keltirib chiqaradigan kamroq tushunilgan yo'lni tasvirlaydi.

Saraton kasalligini davolash uchun umidli yangilik

So'nggi yillarda saraton kasalligini davolashning eng hayajonli ikkita rivojlanishi nazorat nuqtasi inhibitörleri va kimerik antigen retseptorlari T hujayra terapiyasi (CAR-T) ning rivojlanishi bo'ldi. Davolashning ushbu shakllari T hujayralariga ilgari tananing tabiiy himoyasidan qochgan saraton hujayralarini aniqlashga va yo'q qilishga yordam beradi.

CAR-T texnologiyasiga asoslangan bir nechta dorilar diffuz yirik B hujayrali limfoma (DLBCL), follikulyar limfoma, mantiya hujayrali limfoma, ko'p miyelom va B hujayrali o'tkir limfoblastik leykemiya (ALL) bilan kurashuvchi patentlarni davolash uchun tasdiqlangan. Ayni paytda. bir qator nazorat punkti ingibitorlari o'pka saratoni, ko'krak saratoni va boshqa bir qator xavfli kasalliklarga chalingan odamlarga yordam beradi. Bu muolajalarga atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) va pembrolizumab (Keytruda) kiradi.

Biroq, ba'zi bemorlar uchun bu muolajalar noto'g'ri T-hujayralari to'dalarining sog'lom to'qimalarga, shuningdek saratonga hujum qilishiga imkon beradi. Bir qator sichqoncha va laboratoriya tajribalarida, Cincinnati Bolalar hisobotlarida tadqiqot guruhi T hujayralarining noto'g'ri xatti-harakati natijasida yallig'lanish manbasini kuzatib boradi va uning oldini olish yo'lini ko'rsatadi.

"Biz tug'ma immunitet tizimida keng yallig'lanishga qarshi dasturni safarbar qilish uchun effektor xotira T hujayralari (TEM) tomonidan ishlatiladigan muhim signalizatsiya tugunini aniqladik", deydi Pasare. "Biz sitokin toksikligi va otoimmün patologiyani genlarni tahrirlash yoki kichik molekula birikmalari yordamida bu signallarni buzish orqali T-hujayrali yallig'lanishning bir nechta modellarida to'liq qutqarish mumkinligini aniqladik."

Davolashsiz, CAR-T terapiyasi bilan qo'zg'atilgan sitokin bo'ronini boshdan kechirgan sichqonlarning 100 foizi besh kun ichida vafot etdi. Ammo faollashtirilgan T hujayralaridan chiqadigan signallarni blokirovka qilish uchun antikorlar bilan davolash qilingan sichqonlarning 80 foizi kamida etti kun omon qoldi.

Kashfiyot COVID-19 uchun qoʻllanilmaydi

SARS-CoV-2 virusining og'ir infektsiyalari bo'lgan ko'plab odamlar sitokin bo'ronlariga ham duch kelishgan. Shu bilan birga, virusli infektsiyadan kelib chiqqan tizimli yallig'lanish va faollashtirilgan T hujayralari tomonidan qo'zg'atilgan qochib ketgan yallig'lanishning ushbu "steril" shakli o'rtasida muhim farqlar mavjud.

"Biz virusli yoki bakterial infektsiyaga javob bermaydigan TEM hujayralari tomonidan noyob tarzda induktsiya qilingan genlar klasterini aniqladik", deydi Pasare. "Bu tug'ma faollashuvning ushbu ikkita mexanizmining turli xil evolyutsiyasini anglatadi."

Keyingi qadamlar

Nazariy jihatdan, sichqonchani o'rganishda qo'llanganga o'xshash antikorlarni davolash saraton bemorlariga CAR-T terapiyasini olishdan oldin berilishi mumkin. Ammo bunday yondashuv odamlarning klinik sinovlarida sinab ko'rish uchun etarlicha xavfsiz yoki yo'qligini aniqlash uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi.

Saraton kasalligini davolashning istiqbolli shaklini ko'proq odamlar uchun ochiq qilishdan tashqari, ushbu steril yallig'lanish yo'lini nazorat qilish uchta juda kam uchraydigan otoimmün kasalliklardan biri bilan tug'ilgan bolalar uchun foydali bo'lishi mumkin, shu jumladan FOXP3 genidagi mutatsiyadan kelib chiqqan IPEX sindromi; CTLA-4 genining noto'g'ri ishlashi natijasida yuzaga keladigan CHAI kasalligi; va LATIAE kasalligi, LRBA genidagi mutatsiyalar natijasida kelib chiqadi. 

Chop etish uchun do'st, PDF & Email

Tegishli yangiliklar